Ciencia con género. Nuevo fármaco, viejas costumbres

Quviviq es un fármaco recientemente lanzado al mercado para combatir el insomnio crónico en adultos. Fue la FDA (Agencia del Medicamento de EEUU) quien lo aprobó primero, a partir del estudio publicado en The Lancet Neurology en 2022^1,, seguida por la  Agencia Europea del Medicamento y por la Agencia Española, que también aprobaron el fármaco ese mismo año².

El insomnio es un trastorno del sueño especialmente relacionado con el sexo femenino. Ello es debido a alteraciones hormonales en las diferentes etapas de la vida de las mujeres: en la edad fértil, debido a desequilibrios hormonales, o como parte del síndrome premenstrual, en el embarazo (especialmente en el tercer trimestre), a causas mecánicas, y en la menopausia, debido a los sofocos y/o por el cambio hormonal propio de esta etapa.

También se presenta como síntoma común en las mujeres que sufren trastornos ansiosos, depresivos y en relación a algunos síndromes y enfermedades que cursan con cansancio y dolor, más comunes entre el sexo femenino, como la fibromialgia, la fatiga crónica o la artritis reumatoide.

Además de los factores biológicos, los determinantes de género (maternidad, doble jornada, cuidado de mayores o de enfermos, y discriminaciones varias) vienen a empeorar la cuestión haciendo que una cuarta parte de las mujeres vivan con insomnio frente a una séptima parte de los hombres.

No es una cuestión menor. El insomnio, entre otras consecuencias para la salud, aumenta el riesgo cardiovascular.

Sin embargo, a pesar de ser un trastorno especialmente asociado a sexo y género femenino, como hemos señalado, el estudio no menciona este hecho ni se estratifican los resultados por sexo, como tampoco nos comunican, estratificados por sexo, los efectos secundarios ni los abandonos del tratamiento de las personas participantes en el estudio.

Una vez más, y a pesar de la publicación de las guías Sager en 2016^3, que recomiendan el estudio y publicación de datos estratificados por sexo para resultados de efectividad y de efectos secundarios (ver información adjunta), seguimos, cinco años después de la publicación de dichas guías, sin generar una ciencia que tenga en cuenta verdaderamente las especificidades de la salud de las mujeres y busque profundizar en ellas

En el caso del Quviviq esto tiene mucha importancia. Su principio activo es el Daridorexant, que se metaboliza a través de la CYP3A4 (una isoenzima de la enzima CYP450), la cual se encuentra en el intestino e hígado mayoritariamente y es responsable del metabolismo de más del 50% de los fármacos.

La actividad de esta isoenzima es muy variable de unas personas a otras, pero en líneas generales en las mujeres esta actividad es de entre un 20 y un 40% superior a la que tiene en los hombres. Es decir, que las mujeres metabolizamos más rápido los fármacos que utilizan esta vía metabólica.

Además, para complicar aún más las cosas, algunos fármacos que utilizan la CYP3A4 inhiben su funcionamiento (el de la propia isoenzima) y provocan, en consecuencia, el aumento de niveles de otros fármacos que también la utilizan, como es el caso de la claritromicina y la  eritromicina (antibióticos), el diltiazem y el verapamil (hipotensores y antianginosos), el itraconazol y el ketoconazol (antifúngicos) o la fluvoxamina (antidepresivo) que son fármacos muy utilizados, mientras otros fármacos, como los glucocorticoides o la conocida hierba de San Juan (antidepresivo fitoterápico), tienen el efecto contrario: inducen el funcionamiento de laCYP3A4.

Todo lo cual indica que es de enorme importancia tener en cuenta estas diferencias metabólicas sexuales cuando se analizan los resultados de un ensayo. Justamente lo que este estudio, una vez más, no ha hecho, con lo que, también una vez más, se ha perdido la oportunidad de revertir este mal funcionamiento y será en la consulta clínica donde volveremos a encontrar las consecuencias. 

La vida sigue igual.

---

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Leger D, Zammit G, Bassetti CLA, Pain S, Kinter DS, Roth T; investigators. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00436-1. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Mar;21(3):e3. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00029-1. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Jun;21(6):e6. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00144-2. PMID: 35065036.

2-  https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/quviviq-epar-product-information_es.pdf

3- Shirin Heidari, Thomas F. Babor, Paola De Castro, Sera Tort, Mirjam Curno. Equidad según sexo   de género en la investigación: justificación de las guías SAGER y recomendaciones para su uso. Gaceta Sanitaria. Volume 33, Issue 2. 2019, 203-210.

---

DIRECTRICES SOBRE EQUIDAD DE SEXO Y GÉNERO EN LA INVESTIGACIÓN (SAGER)

PRINCIPIOS GENERALES

• Los autores deben usar los términos sexo y género con cuidado para evitar confundir ambos términos. • Cuando los sujetos de la investigación comprendan organismos (humanos, animales, células…) capaces de diferenciarse por sexo, la investigación debe diseñarse y llevarse a cabo de manera que pueda revelar diferencias relacionadas con el sexo en los resultados, incluso si no se esperaban inicialmente. • Cuando los sujetos también puedan diferenciarse por género (moldeados por las circunstancias sociales y culturales), la investigación debe llevarse a cabo de manera similar en este nivel adicional de distinción.

RECOMENDACIONES POR SECCIÓN DEL ARTÍCULO

Título y resumen Si en el estudio se incluye un solo sexo, o si los resultados del estudio se van a aplicar a un solo sexo o género, el título y el resumen deben especificar el sexo de los animales o de las células, tejidos y otros materiales derivados de ellos, así como el sexo y el género de los participantes humanos. Introducción Los autores deben informar, cuando sea pertinente, si se pueden esperar diferencias de sexo y/o género. Métodos Los autores deben informar cómo se tuvo en cuenta el sexo y el género en el diseño del estudio, si se garantizó una representación adecuada de hombres y mujeres, y justificar las razones de cualquier exclusión de hombres o mujeres. Resultados Cuando proceda, los datos deben presentarse sistemáticamente desglosados por sexo y género. Los análisis basados en el sexo y el género deben informarse independientemente de los resultados positivos o negativos. En los ensayos clínicos, los datos sobre los retiros y los abandonos también deben notificarse desglosados por sexo. Discusión Se deben discutir las posibles implicaciones del sexo y el género en los resultados y análisis del estudio. Si no se ha realizado un análisis de sexo y género, se deben dar las razones. Los autores deben discutir más a fondo las implicaciones de la falta de dicho análisis en la interpretación de los resultados.